薬物性肝障害
DILI
drug-induced liver injury
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「臨床医マニュアル 第5版」は、医歯薬出版株式会社から許諾を受けて、書籍版より一部（各疾患「Clinical Chart」および「臨床検査に関する1項目」）を抜粋のうえ当社が転載しているものです。転載情報の著作権は，他に出典の明示があるものを除き，医歯薬出版株式会社に帰属します。
「臨床医マニュアル 第5版」 編集:臨床医マニュアル編集委員会
Copyright:(c) Ishiyaku Publishers, Inc., 2016.
詳細な情報は「臨床医マニュアル第5版」でご確認ください。
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Clinical Chart
- 肝障害のすべてに薬物性肝障害(drug－induced liver injury：DILI)の可能性がある．サプリメントや健康食品も原因薬物になりうることに，くれぐれも留意する．
- わが国では，現在，2004年のDDW－J 2004薬物性肝障害ワークショップのスコアリングシステム(滝川 一・他：DDW－J 2004 ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案．肝臓46：86，2005参照)により診断することが一般的とされる．
- 薬物性肝障害は，その発症機序により，薬物濃度依存性のもの(①中毒性)，特異体質によるもの(②アレルギー性機序と③代謝性特異体質)に分類される．
- 頻度からみて，最近1～4週に開始された薬物によって起こるDILIをまず念頭に置く．次いで，3カ月以内，6カ月以内というように，次第に頻度が下降するものの，6カ月を越えても起こりうることを念頭に置く．遅発性発症の報告がある薬剤を認識しておくこと．
- 治療の原則は被疑薬の中止である．薬物治療が必要となるDILIは多くない．
- 薬物性肝障害による劇症肝炎はありうる．この際，医師も患者自身も初回投薬と思えた薬剤が，DDW－J 2004診断基準での「偶然の再投与」に該当している可能性を必ず念頭に置く．昨今のジェネリック薬剤推奨の流れから．薬剤名が患者には覚えがなく，そのために医師が初回投与と判断し投与した薬剤が，成分的に完全に該当してしまうケースがありうる．「偶然の再投与」での薬物性肝障害は，投与後たった1～2日後でも，医師の想像を超える重篤な肝障害を起こす症例が存在する．診断が遅れれば．劇症肝炎につながる可能性が十分あり，時間をかけた問診の重要性が，ますます高まっていると断言できる．
- 最悪のケースとしての劇症肝炎を念頭に置き，凝固系や昏睡度のチェックを怠らないこと．また，副作用被害救済制度に該当する場合があることにも注意する．
チェックリスト・検査
①急性肝障害
診断の基本は除外診断になるので，急性肝炎と同様の検査・問診をとる．スコアを算出するときに，「HAV，HBV，HCV，胆道疾患（US），アルコール，ショック肝」の 6 項目（カテゴリー 1）がすべて除外できればスコアが 1 点加点になり，さらに「CMV， EBV」（カテゴリー 2）の 2 項目が除外できれば 2 点加点になることを，始めから念頭においたうえで，診療にあたるとよい．
問診としては，1～4 週間前から服用し始めた薬物を中心に聞き取りをする．それ以上前からの服用については，頻度は減少するが，薬物性肝障害の可能性は有り得るため，まずは 3 カ月前，そして 6 カ月前までは，最低でも聞き取ること．さらに，その薬剤が初めての服用（初回投与）であったか，過去に服用したことがあったかを聞き取る．スコアリングでは，肝細胞障害型でも胆汁うっ滞型でも，初回投与薬剤の場合，薬物投与開始から 5～90 日の場合 2 点，90 日を越えると（あるいは 5 日未満は）1 点となっている．
昨今のジェネリック医薬品の普及から，今まで服用していた薬剤でも，製薬メーカーが変更になった際には，薬物性肝障害を起こす可能性はあり，この点についても十分聴取する．これは先発品から後発品への変更でも，逆に後発品から先発品へでも，後発品から他の後発品へでも，可能性がある．
同様の観点から，医師も患者自身も初回投薬と思えた薬剤が，DDW－J 2004 診断基準での「偶然の再投与」に該当している可能性も必ず念頭におく．薬剤名が患者には覚えがなく，しかし，成分的に完全に該当しているケースがありえる．これは薬剤投与前に，十分問診をとっていれば防げたケースかもしれず，「かかりつけ薬局」の重要性が高まっているといえる．「偶然の再投与」での薬物性肝障害は，投与後たった 1～2 日後でも，医師の想像を超える重篤な肝障害を起こす症例が存在する．スコアリングでも，例えば肝細胞障害型においては，再投与薬剤の場合，薬物投与開始から 1～15 日の場合 2 点，15 日を越えると 1 点となっている．このことは，再投与薬剤では，早期（投与開始 1 日）から起こり，短期間（加点スコア変更時期が，初回 90 日に対し再投与 15 日）に ALT が上昇してくることを示している．
②慢性の肝障害
慢性の薬物性肝障害を起こすことが知られる薬剤は，そう多くない．メチルドーパ（アルドメット®）は数年の使用後慢性肝炎に類似した肝障害を起こす．ほか，ダントロレンナトリウム（ダントリウム®）も慢性肝炎様，イソニアジド（イスコチン®）は後述するが投与を中止しないと肝障害が重症化し，ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン®）は自己免疫性肝炎様で発症することがある．
機序についても一部を除いては，中毒型なのか代謝型なのかアレルギー型なのか，あるいは自己免疫性肝炎など別の肝疾患を誘発したのかなどは，今後も解明は難しい可能性がある．慢性の薬物性肝障害がありながら，リスクベネフィットを考え，被疑薬を継続投与するというケースは，比較的稀だと考えられるからである．
また，近年注目される NAFLD との関係から，投与薬剤が NAFLD の起因薬になる可能性を念頭に置く．
③薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimula－tion test：DLST）
薬剤を患者の血液検体に付加することによって，患者のリンパ球が分裂（幼若化）を始めるか否かをみる検査であり，通常の 180％以上の反応があれば陽性とする．肝障害が起こってから，あまり時間が経過しないうちに行うべきである（肝炎極期は偽陰性がありえ，回復期初期が推奨される）．ただし，陽性率はそれほど高くなく，平均すると 50％には満たないと考えられる．46％や44％などの報告がある．つまり，偽陰性がかなり含まれてしまうのが難点である．DDW－J 2004 診断基準に DLST の施行要領が示されているが，これは，DLST は正確な施行がなされて，初めて信頼できる結果が得られることを示している（滝川 一・他：DDW－J 2004ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案. 肝臓 46：90, 2005 参照）．
一方，偽陽性は，漢方薬に多く報告されている．その他，MTX（リウマトレックス®）とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン®），健康食品のウコンなどでは偽陽性に注意する．これら偽陽性を呈しやすい薬剤以外は，DLST の陽性となれば，相当診断価値が高いと考えられる．基本的に経口薬剤であれば検査可能なので，たとえサプリメントが被疑薬でも，検査を施行できる．
ただし，2015年11月現在，薬疹の原因薬剤検索にしか保険適応がない．つまり，薬疹（皮疹）を伴う薬物性肝障害の場合は保険適応があるが，皮疹がない場合は保険適応がないことには注意を要する．
④皮膚パッチテスト
皮膚科領域では施行されることもあるが，DDW－J2004診断基準では，皮疹はスコアリングからは外れ，使用マニュアル（滝川 一・他：DDW－J 2004ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案. 肝臓 46：88, 2005 参照）に「アレルギー症状として，皮疹の存在も参考になる」のみの記載になっている．皮疹を伴う薬物性肝障害は，15.0％という報告などがあり，それほど頻度が高いわけではない．一方，薬剤性過敏症症候群などの重症型の薬疹の存在には注意を要する．
診断の基本は除外診断になるので，急性肝炎と同様の検査・問診をとる．スコアを算出するときに，「HAV，HBV，HCV，胆道疾患（US），アルコール，ショック肝」の 6 項目（カテゴリー 1）がすべて除外できればスコアが 1 点加点になり，さらに「CMV， EBV」（カテゴリー 2）の 2 項目が除外できれば 2 点加点になることを，始めから念頭においたうえで，診療にあたるとよい．
問診としては，1～4 週間前から服用し始めた薬物を中心に聞き取りをする．それ以上前からの服用については，頻度は減少するが，薬物性肝障害の可能性は有り得るため，まずは 3 カ月前，そして 6 カ月前までは，最低でも聞き取ること．さらに，その薬剤が初めての服用（初回投与）であったか，過去に服用したことがあったかを聞き取る．スコアリングでは，肝細胞障害型でも胆汁うっ滞型でも，初回投与薬剤の場合，薬物投与開始から 5～90 日の場合 2 点，90 日を越えると（あるいは 5 日未満は）1 点となっている．
昨今のジェネリック医薬品の普及から，今まで服用していた薬剤でも，製薬メーカーが変更になった際には，薬物性肝障害を起こす可能性はあり，この点についても十分聴取する．これは先発品から後発品への変更でも，逆に後発品から先発品へでも，後発品から他の後発品へでも，可能性がある．
同様の観点から，医師も患者自身も初回投薬と思えた薬剤が，DDW－J 2004 診断基準での「偶然の再投与」に該当している可能性も必ず念頭におく．薬剤名が患者には覚えがなく，しかし，成分的に完全に該当しているケースがありえる．これは薬剤投与前に，十分問診をとっていれば防げたケースかもしれず，「かかりつけ薬局」の重要性が高まっているといえる．「偶然の再投与」での薬物性肝障害は，投与後たった 1～2 日後でも，医師の想像を超える重篤な肝障害を起こす症例が存在する．スコアリングでも，例えば肝細胞障害型においては，再投与薬剤の場合，薬物投与開始から 1～15 日の場合 2 点，15 日を越えると 1 点となっている．このことは，再投与薬剤では，早期（投与開始 1 日）から起こり，短期間（加点スコア変更時期が，初回 90 日に対し再投与 15 日）に ALT が上昇してくることを示している．
②慢性の肝障害
慢性の薬物性肝障害を起こすことが知られる薬剤は，そう多くない．メチルドーパ（アルドメット®）は数年の使用後慢性肝炎に類似した肝障害を起こす．ほか，ダントロレンナトリウム（ダントリウム®）も慢性肝炎様，イソニアジド（イスコチン®）は後述するが投与を中止しないと肝障害が重症化し，ジクロフェナクナトリウム（ボルタレン®）は自己免疫性肝炎様で発症することがある．
機序についても一部を除いては，中毒型なのか代謝型なのかアレルギー型なのか，あるいは自己免疫性肝炎など別の肝疾患を誘発したのかなどは，今後も解明は難しい可能性がある．慢性の薬物性肝障害がありながら，リスクベネフィットを考え，被疑薬を継続投与するというケースは，比較的稀だと考えられるからである．
また，近年注目される NAFLD との関係から，投与薬剤が NAFLD の起因薬になる可能性を念頭に置く．
③薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimula－tion test：DLST）
薬剤を患者の血液検体に付加することによって，患者のリンパ球が分裂（幼若化）を始めるか否かをみる検査であり，通常の 180％以上の反応があれば陽性とする．肝障害が起こってから，あまり時間が経過しないうちに行うべきである（肝炎極期は偽陰性がありえ，回復期初期が推奨される）．ただし，陽性率はそれほど高くなく，平均すると 50％には満たないと考えられる．46％や44％などの報告がある．つまり，偽陰性がかなり含まれてしまうのが難点である．DDW－J 2004 診断基準に DLST の施行要領が示されているが，これは，DLST は正確な施行がなされて，初めて信頼できる結果が得られることを示している（滝川 一・他：DDW－J 2004ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案. 肝臓 46：90, 2005 参照）．
一方，偽陽性は，漢方薬に多く報告されている．その他，MTX（リウマトレックス®）とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン®），健康食品のウコンなどでは偽陽性に注意する．これら偽陽性を呈しやすい薬剤以外は，DLST の陽性となれば，相当診断価値が高いと考えられる．基本的に経口薬剤であれば検査可能なので，たとえサプリメントが被疑薬でも，検査を施行できる．
ただし，2015年11月現在，薬疹の原因薬剤検索にしか保険適応がない．つまり，薬疹（皮疹）を伴う薬物性肝障害の場合は保険適応があるが，皮疹がない場合は保険適応がないことには注意を要する．
④皮膚パッチテスト
皮膚科領域では施行されることもあるが，DDW－J2004診断基準では，皮疹はスコアリングからは外れ，使用マニュアル（滝川 一・他：DDW－J 2004ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案. 肝臓 46：88, 2005 参照）に「アレルギー症状として，皮疹の存在も参考になる」のみの記載になっている．皮疹を伴う薬物性肝障害は，15.0％という報告などがあり，それほど頻度が高いわけではない．一方，薬剤性過敏症症候群などの重症型の薬疹の存在には注意を要する．
